הרב יוסף נוטה לקבל פסיקות המבוססות על הזוהר על האר”י, במידה ואינן סותרות את פסיקותיו של רבי יוסף קארו. במקרים רבים הוא ניצב מול הפוסקים ומכריז “אין לנו עסק בנסתרות” ודוחה את פסיקות המבוססות על הזוהר ועל הקבלה באופן כללי. עמדה זו עומדת בניגוד למסורת הפסיקה הספרדית לאורך השנים ולפסיקתם של פוסקים ספרדים בני זמנו.

“…וכל שכן לפי מה שכתב בספר אגרות התניא (דף צ”ז ע”א) בשם הגר”א שאינו מאמין בקבלת האר”י בכללה שהיא כולה מפי אליהו ז”ל, רק מעט מזער מפי אליהו ז”ל, והשאר מחכמתו הגדולה, ואין חיוב להאמין בה וכו’, וע”ש (דף צ”ט) שכך כתב הגר”ח מוואלוז’ין בהקדמה לספרא דצניעותא ע”ש, ואם כן, מה כל החרדה הזאת להניח דברי כל הפוסקים וכללי הדינים מפני סברות האר”י ז”ל?”.‏‏ (יביע אומר, ב, או”ח כה)

יחסו של הרב יוסף לקבלה, להוראות האר”י ובעקבות כך לפסקי הבן איש חי, הביאו לידי מחלוקת עזה בינו ובין חלקים מיוצאי ארצות האסלאם בארץ, בעיקר מיוצאי יהדות עיראק. פסקי הבן איש חי עמדו בבסיס המחלוקת בינו ובין הרבנים הראשיים, הרב יצחק נסים והרב מרדכי אליהו.