הרב יוסף מחשיב מאוד את הפעילות הדרשנית ומצטיין בה. הוא רואה בפעילותו הדרשנית נדבך חשוב ב”זיכוי הרבים”, ערך אותו הוא מחשיב במיוחד. הרב יוסף הוא בעל כושר רטורי רב רושם, ויש ביכולתו לשאת דרשות בעלות אופי שונה לקהלים שונים. הוא מרבה לדרוש בהזדמנויות שונות, חלקן קבועות. עד לפני מספר שנים היה הרב יוסף מעביר באופן קבוע ובמשך שנים רבות שיעור בבית הכנסת “היזדים” הממוקם בשכונת הבוכרים שבירושלים. בהמשך, בגלל גילו המבוגר, הוא העביר את השיעור והוא מוסר אותו בבית הכנסת מתחת לביתו. השיעור במוצ”ש עוסק ברובו בהלכה ופעמים רבות נושאו הוא מועדי השנה הסמוכים. בערבי שבת הוא מעביר דרשות בפרשת השבוע בבית הכנסת בו הוא מתפלל. שיעור נוסף מתקיים בימי שלישי, והוא ממוקד יותר בדברי אגדה. גם שיעור זה משודר בלוויין, מבית הכנסת שמתחת לביתו.

דרשותיו של הרב יוסף במוצאי השבת מוכרות לציבור הרחב, בשל העובדה שהן משודרות באמצעות לוויין למקומות רבים בישראל ובחו”ל, אך בעיקר בשל התהודה להן זוכות הדרשות באמצעי התקשורת. דרשות אלה מאופיינות לעתים בלשון בוטה, בעניינים הקשורים לפוליטיקה וחברה, ומעוררות לעתים סערות פוליטיות וציבוריות. אמרותיו: “צריך לעשות משתה ביום שתמות” על שולמית אלוני, ו”ארור המן, ארור יוסי שריד”, אף הביאו אותו אל סיפה של חקירה פלילית‏[ במקרה אחר איחל הרב יוסף לאריאל שרון ש”יקבל באנה בראש יפול ולא יקום”, ולאחר מכן התנצל על כך‏ היועץ המשפטי לממשלה, מני מזוז, החליט לבסוף לא לפתוח חקירה פלילית נגד הרב, מאחר שמדובר באיחול למותו של ראש הממשלה, ולא בקריאה לאלימות.‏‏ גם התבטאויות הנושאות אופי תאולוגי הובילו לא אחת לסערה ציבורית. כך היה, למשל, בעת שנשא דברים על אודות חללי השואה‏[, זאת על אף שדבריו בנדון לא היו אלא ציטוט מדבריו של האדמו”ר רבי אהרן ראטה, בעל “שומר אמונים”; או דבריו על חללי צה”ל – דברים שיוחסו על ידי העיתונות לחללי מלחמת לבנון השנייה‏‏‏וכן על הרוגי סופת ההוריקן קתרינה‏‏‏[בתקופת הבחירות לרבנות הראשית ביוני 2013 כינה את אחד המתמודדים הרב דוד סתיו “רשע” ו”מסוכן ליהדות”.